Obezite, yetişkin ABD nüfusunun %40’ından fazlasını, dünya nüfusunun ise %13’ünden fazlasını etkilemektedir. Obezite beraberinde getirdiği kalp hastalıkları, diyabet, karaciğer yağlanması gibi hastalıklardan dolayı tedavi edilmesi çok zor ve tedavi edilmesi elzem bir hastalıktır.
Virginia Teknoloji Bilim Koleji, Cliff ve Agnes Fakültesi İlaç Keşfi Kurulu’nun üyesi olan kimya profesörü, Webster Santos, “Obezite, ABD’nin en büyük sağlık problemidir.
Fakat, kilo vermek ve bu durumu sürdürülebilir tutmak; diyetler yapmak insanlar için oldukça zor. Bu nedenle, farmakolojik bir yaklaşımla, belki de bir ilaçla, insanlara bu konuda yardımcı olmak, toplumun tüm kesimleri için oldukça faydalı olacaktır.” diyor.
Yakın zamanda Santos ve arkadaşları, farelerde besin alımını ve kas kütlesini etkilemeden ya da vücut sıcaklığını arttırmadan, vücut yağ kütlesini azaltan, BAM15 olarak adlandırılan küçük bir mitokondriyal ayrıştırıcı tespit ettiler. Ayrıca bu, insülin direncini azaltırken, oksidatif stres ve iltihaplanma üzerinde de yararlı etkilere sahip bir molekül.
Nature dergisinde yayımlanan bulgular, gelecekte obezite, diyabet, iltihaplanmaya ve yağ birikimine bağlı bir karaciğer yağlanma çeşidi olan nonalkolik steatohepatik (NASH) gibi hastalıkların tedavileri ve bu hastalıkları önlenmesi konusunda umut vadediyor. Önümüzdeki birkaç yılda, bu durumun ABD’de karaciğer nakillerinin önde gelen nedeni olması bekleniyor.
Egzersiz yapmadan daha fazla kalori yakarız
Mitokondri, yaygın olarak hücrenin güç merkezi olarak adlandırılır. Mitokondri, vücudun hareket etmesi ve diğer biyolojik süreçlerin düzgün işlemesi için güç sağlayarak destekçi olan, hücrenin enerji sürekliliğini sağlayan ATP’yi üreten organeldir.
ATP üretmek için, besinlerin yakılması ve buna bağlı olarak, protonları harekete geçirme kuvvetinin (proton motive force-PMF) mitokondri içerisinde oluşturulması gerekir. PMF, mitokondri iç zarın dışında bulunan yüksek proton yoğunluğu ile matrikste -mitokondri içinde bulunan sıvı- ya da iç zar içerisindeki boşlukta bulunan düşük proton yoğunluğu arasındaki farkın neden olduğu proton meylinden meydana gelir.
Zara gömülü halde bulunan ATP sentaz adlı enzimin üzerinden protonların her geçişiyle birlikte hücre, ATP sentezler. Nitekim besin oksidasyonu, diğer bir adıyla besin yakımı, ATP senteziyle sonuçlanır.
Fralin Yaşam Bilimleri Enstitüsü ve Virginia İlaç Keşfi Teknoloji Merkezi üyesi Santos,“Yani, PMF’yi azaltan herhangi bir şeyin, solunumu arttırma potansiyeli vardır. Mitokondriyal ayrıştırıcılar, mitokondriye girerek hücrenin daha fazla solunum yapmasına yardım eden küçük moleküllerdir. Etkin bir şekilde hücre metabolizmasını değiştirirler ve böylece egzersiz yapmadan daha fazla kalori yakarız.” diyor.
Mitokondriyal ayrıştırıcılar PMF doğrultusunda işlev gören ATP sentazı atlayarak,protonları matrikse taşır. Söz konusu olan meyili yeniden oluşturmak için, protonların mitokondriyal matriksten dışarı atılması gerekir. Bunun sonucu olarak, hücre gerekli olandan daha yüksek seviyelerde yakıt yakmaya başlar.
Bu moleküllerin hücrenin metabolizmasını değiştirebileceğini bilen araştırmacılar, ilacın istenilen hedefe ulaşabildiğinden ve hepsinden önemlisi, bunun güvenli olduğundan emin olmak üzere çalışmalarını gerçekleştirdiler. Bir dizi fare çalışmasıyla birlikte araştırmacılar, BAM15’in yüksek dozlarda bile zehirli olmadığını ve vücudumuza aç ya da tok olduğumuzu söyleyen beyindeki tokluk merkezini de etkilemediğini keşfettiler.
Aynı türde bir molekül arıyoruz
Geçmişte zayıflatıcı birçok ilaç vücudunuza yemeyi bırakmasını söylerdi. Ama bu durum, ters etki yaratır ve sonucunda hastalar daha fazla yerdi. BAM15 fare çalışmalarında, deney grubu hayvanları, kontrol grubu hayvanlarıyla aynı miktarda besin ile beslenmesine rağmen kilo kaybı yaşadılar.
Önceden kullanılan mitokondriyal ayrıştırıcıların bir diğer yan etkisi de yükselen vücut sıcaklığıydı. Araştırmacılar rektal bir prob kullanarak, BAM15 ile beslenen farelerin vücut sıcaklıklarını ölçtüler ve vücut sıcaklığında bir değişim saptamadılar.
Fakat, BAM15’in yarılanma ömrü ile ilgili bir sorun baş gösterdi. Yarılanma ömrü, ya da ilacın hala etkili olduğu süre, farelerde nispeten daha kısa iken;insanlarda ağızdan alımla birlikte, ideal yarılanma ömrü çok daha uzun.
BAM15’in farelerde sahip olduğu ciddi potansiyele rağmen, ilacın-en azından tam olarak aynı molekülün- insanlarda bu kadar başarılı olması beklenmiyor.
“Öncelikle, yaklaşık olarak aynı türde bir molekül arıyoruz, fakat bu molekülün etkisini gösterebilecek kadar uzun bir süre vücutta kalması gerekiyor. Bileşiğin kimyasal yapısı üzerinde bazı ince ayarlamalar yapıyoruz. Şu ana kadar, bu şekilde benzer olan birkaç yüz molekül elde ettik” diyor Santos.
Bu mitokondriyal ayrıştırıcıları daha fazlası için kullanmak istiyoruz
Santos Laboratuvarının sondan bir önceki hedefi ise zayıflatıcı tedavi yöntemini hayvan modellerinden insanlarda NASH tedavisine geçirmek. Laboratuvar, farelerde NASH karşıtı bileşikleri olarak etkili oldukları kanıtlanmış olan daha iyi bileşiklerini NASH hayvan deneylerinde de kullandı.
Virginia Üniversitesi Farmakoloji Bölümü öğretim üyesi ve Avustralya Yeni Güney Galler Üniversitesi Biyoteknoloji ve Biyomoleküler Bilimler Bölümü’nden Doçent Doktor Kyle Hoehn, Santos ile birlikte çalışmaları sürdürüyor. Hoehn hayvanlar üzerinde çalışmalar yürüten birmetabolik fizyoloji uzmanı. Santos ve Hoehn yıllardır birlikte çalıştılar ve şimdi birlikte bir biyoteknoloji şirketi kurdular.
Santos ve Hoehn tarafından 2017’de kurulan Continuum Biosciences şirketi, vücudumuzun yakıt yakma ve yaşlandıkça besinleri yağ olarak depolamasına karşı mücadele etme yollarını geliştirmeyi hedeflemektedir. Bu gelecek vaat eden NASH tedavi bileşikleri, kendi şirketleri tarafından lisanslanmış ve Virginia Teknoloji tarafından da patentlenmiştir.
Şirket, söz konusu olan mitokondriyal ayrıştırıcıları, obezite ve NASH’den daha fazlası için kullanmak istiyor. Bu moleküller, vücudumuzda ayrıca sinirsel bozulma ve yaşlanmayla sonuçlanan reaktif oksijen türlerinin birikimini -oksidatif stresi- azaltan benzersiz bir anti-oksijen etkisine sahipler.
Santos, “Sadece yaşlanmayı azaltarak, Alzheimer ya da Parkinson hastalığının risklerini azaltabilirsiniz. Tüm reaktif oksijen türlerine ya da iltihaplanmaya bağlı hastalıklar, mitokondriyal ayrıştırıcılardan faydalanabilir. Yani biz, gidişatı bu şekilde görebiliyoruz.” diyor.
Zehra GÜNEŞ
